06/10/2008
Redécouvrir... Les Actes du forum "Aux bons soins de l’Alimentation". 14 décembre 2004
Nature du document: Actes des débats
Mots-clés: Risque , Santé

Alimentation et environnement : le cas des perturbateurs endocriniens (publication originale)

Copyright G. Cattiau

En collaboration avec la Mission Agrobiosciences et dans le cadre de la séance du Conseil National de l’Alimentation du 14 décembre 2004, qui se décentralisait pour la première fois, à Toulouse, l’organisation d’un Forum, intitulé "Aux bons soins de l’alimentation", a permis de mettre en avant les points forts de la recherche midi-pyrénéenne en matière d’aliment-santé. Parmi eux, les recherches toxicologiques menées à l’Inra sur les perturbateurs endocriniens.

"Je commencerai par donner une définition des perturbateurs endocriniens. Je vous propose celle donnée par l’Union Européenne en 2002 : « Des substances qui, interférant avec les fonctions du système hormonal, risquent d’influer négativement sur les processus de synthèse, de sécrétion, de transport, d’action ou d’élimination des hormones »...C’est vous dire l’étendue du domaine. Au vu du nombre d’hormones existantes et de la quantité de leurs cibles potentielles, on imagine la diversité et la complexité des perturbations de ces systèmes endocriniens, qui sont, par ailleurs finement régulés.
D’autre part, alors même que cette problématique scientifique est apparue dans les années 90 aux Etats-Unis, la question centrale demeure celle de l’existence ou non de ces perturbations endocriniennes : en a-t-on des preuves et sont-elles la cause d’un impact sur les populations ?

Le micro-pénis des alligators

Y a-t-il aujourd’hui des perturbateurs endocriniens avérés ? Nous pouvons citer en premier lieu des substances qui ont des effets oestrogéniques ou anti-oestrogéniques (bisphénols, alkylphénols, DDT, PCB, dieldrine, endosulfan, phytoestrogènes, etc.), d’autres qui ont des effets androgéniques ou anti-androgéniques (tributylétain, phtalates, linuron, vinclozoline...) ou encore qui altèrent la fonction thyroïdienne (PCB, PBDE,...). En fait, les avancées de nos connaissances en la matière sont allées de pair avec l’évolution des outils dont nous disposons. Ainsi, dans les années 90, la communauté scientifique a considérablement progressé dans la mise en évidence puis la compréhension du fonctionnement des récepteurs aux oestrogènes, puis aux androgènes, permettant de ce fait d’identifier des substances capables de se lier à ces récepteurs et d’avoir des effets de type hormonal.
Parmi les impacts, ce sont ceux sur l’environnement qui sont les plus connus. L’un des exemples les plus classiques de perturbations endocriniennes en milieu naturel concerne les gastéropodes marins exposés au tributylétain (ou TBT). Cette substance toxique pour les algues entre dans la composition de certaines peintures anti-salissures (ou anti-fouling) appliquées sur la carène des bateaux. Mais cette molécule est également extrêmement active sur les mollusques marins. Ainsi, des populations entières de bulots ont disparu en mer du Nord à cause du TBT, qui peut entraîner des effets à une concentration très faible (0,1 nanogrammes par litre seulement). Qu’est-ce que cela produit ? Des troubles peu anodins s’ils nous arrivaient : le développement d’un pénis et d’un canal spermatique chez les femelles, ou encore l’obstruction de l’oviducte qui rend impossible toute reproduction de ces espèces.
Autre exemple qui a défrayé la chronique aux Etats-Unis : le cas du micro-pénis chez les alligators, observé dans les années 90, en Floride. Le lac Apopka a été victime d’une contamination accidentelle par des insecticides organochlorés (DDT en particulier). Très vite, la population d’alligators présente dans le lac a diminué de façon importante. Une première analyse purement anatomique a permis de constater que les animaux adultes comportaient un pénis bien plus petit que la normale, qui empêchait toute reproduction. Des investigations plus poussées ont alors démontré le lien de cause à effet entre ce micro-pénis et la présence de DDT. D’autres exemples, enfin, montrent que les poissons sont souvent très sensibles aux contaminants de ce type. C’est le cas dans certains estuaires en Grande-Bretagne, ou encore à proximité de stations d’épuration, où l’on peut examiner des populations de poissons hermaphrodites. Ainsi, chez des flets vivant en milieu contaminé, des ovocytes apparaissent au milieu des spermatozoïdes, ce qui est totalement anormal et perturbe la reproduction de cette espèce et, de manière générale, des poissons exposés à des polluants mimant les hormones stéroïdiennes.

Des effets maximum à doses faibles ou moyennes.

Au-delà de ces observations de terrain au niveau environnemental, plusieurs études ont été menées en laboratoire. L’une d’entre elles, menée au Japon, a consisté à faire ingérer à des rats un contaminant alimentaire, le bisphénol-A - des éthers de cette molécule servent à enduire les boites de conserve pour éviter qu’elles se corrodent au contact des aliments- , qui a des effets oestrogéniques. Chez les rats soumis à des concentrations variant de 20 à 200 microgrammes par animal, on observe une diminution significative de la production de sperme. De même, une autre étude a montré l’effet du bisphénol-A et du Diethylstilbestrol (DES) sur des souris qui, exposées in utero à ces contaminants, développent une hypertrophie de la prostate. Ce dernier composé a défrayé la chronique il y a un certain nombre d’années car il avait été utilisé comme anabolisant en élevage et provoqué des désordres hormonaux chez des enfants ayant consommé des résidus de DES présents dans des denrées animales à des quantités anormalement élevées. Le DES a également été un médicament prescrit pour des grossesses difficiles, dans les années 60-70. Ces traitements ont non seulement provoqué des perturbations endocriniennes chez les mères, mais ont également entraîné, chez leurs filles, des troubles de la reproduction et dès l’âge de 30 ou 40 ans, une forme rare de cancer atteignant le vagin.
En matière de relation dose-effet, le DES est intéressant car, comme d’autres perturbateurs endocriniens, il suit une courbe de réponse en U inversé, qui n’est pas du tout classique en toxicologie alimentaire ou médicamenteuse : ce sont les doses moyennes qui créent le plus de perturbations, alors que les doses élevées ou faibles entraînent, comparativement, des effets moindres.
Je citerai, à titre d’exemple, une dernière étude en laboratoire, publiée en 2002, qui concerne l’effet des mélanges de pesticides sur la reproduction et le développement. Ces travaux ont porté sur des souris exposées, au début de leur gestation, à trois herbicides (dicamba, mécoprop, 2,4D), vendus en mélange pour désherber des allées. Or ces travaux ont permis d’établir que même à des doses faibles, ce mélange entraîne une diminution du nombre de naissances et des sites d’implantation des fœtus.

Troubles de la reproduction humaine

Qu’en est-il chez l’homme ? Je prendrai deux exemples parmi les données épidémiologiques pour illustrer les risques que nous commençons à mieux cerner. Le premier est tiré de méta-analyses (ndlr : méthode permettant d’analyser et d’interpréter un ensemble de résultats provenant de plusieurs études, réalisées indépendamment, mais évaluant un même phénomène) publiées en 1994 puis en 2000, qui montrent le déclin régulier de la qualité du sperme chez l’homme depuis 50 ans, en particulier en Amérique du Nord et en Europe. Si les causes exactes de cette diminution ne sont pas établies, la contamination chimique constitue l’une des hypothèses de travail.
Le deuxième exemple porte sur le cancer du testicule, qui présente la particularité d’atteindre principalement de jeunes adultes, entre 20 et 30 ans. L’incidence de cette pathologie augmente depuis plusieurs décennies dans un certain nombre de pays européens. Là encore, l’exposition à des perturbateurs endocriniens pourrait être, en partie, à l’origine du phénomène observé. Les publications les plus récentes n’apportent pas la preuve de ce lien, mais renforcent la présomption d’une relation entre l’exposition à un certain nombre de substances, en particulier des pesticides ou des polluants organochlorés, et des troubles de la reproduction ou du développement.
Que nous enseigne l’épidémiologie en matière de perturbation endocrinienne et quelles sont les hypothèses sur lesquelles travaille la recherche mondiale ? Outre l’augmentation de l’incidence de certains cancers hormonaux-dépendants, les principales pistes concernent, chez la femme, les anomalies de la fonction ovarienne, de la fertilité, de la fécondation, de la gestation et de l’implantation utérine ainsi que l’âge d’apparition des premières règles. Chez l’homme, il y aurait une corrélation entre ces substances et des malformations du système reproducteur : par exemple entre des pesticides et la cryptorchidie (Ndlr : position anormale d’un testicule qui n’est pas descendu dans la bourse : il reste dans l’abdomen ou dans le canal inguinal), entre des composés de type bisphénol-A ou dioxines et l’hypospadias (Ndlr : malformation congénitale du pénis, où le méat urinaire se trouve sur la face ventrale du pénis ou dans les bourses). Certains accidents industriels font l’objet de suivis réguliers. Ainsi, dans les populations contaminées à la dioxine de Seveso, il est apparu une prépondérance des naissances de filles, contrairement à la situation « normale » qui veut qu’il y ait un peu plus de naissances de garçons. Parmi les autres troubles, on peut également citer ceux qui affectent la maturation sexuelle, les perturbations de la fonction thyroïdienne par des contaminants chimiques, les altérations du système immunitaire ou encore les troubles du comportement. Ainsi, aux Etats-Unis, plusieurs programmes d’épidémiologie portent actuellement sur les relations entre les capacités d’acquisition de connaissances des enfants et leur exposition à des contaminants de l’environnement tels que le PCB ou les dioxines.

Enfin, je souhaitais dire quelques mots sur l’exposition au nonylphénol qui provient de la dégradation de détergents (les nonylphénols polyéthoxylés) ou du vieillissement de certains plastiques dans la composition desquels entre le nonylphénol. Depuis que ce dernier a été suspecté d’être un perturbateur endocrinien de l’environnement, il a fait l’objet de multiples travaux de bio-monitoring dans différents types d’écosystèmes. En revanche, il est beaucoup moins étudié en tant que contaminant alimentaire. Pourtant, cette substance est difficilement biodégradable et l’on pourrait craindre qu’elle puisse s’accumuler tout au long de la chaîne alimentaire, comme cela a été montré pour les PCB ou les dioxines. Des travaux récents ont permis de relever des niveaux de contamination importants dans certaines denrées (tomates, pommes, etc...). C’est l’une des substances que nous avons donc choisi d’étudier plus précisément, et elle est au cœur des projets de recherche du pôle sécurité des aliments, soutenus par la Région.

Pour résumer, plusieurs substances présentes dans l’environnement interfèrent avec le système hormonal des espèces sauvages, entraînant des impacts importants sur les populations exposées. Chez l’homme, le seul exemple de perturbations endocriniennes avérées concerne le DES, cette substance chimique de synthèse, principalement utilisée comme médicament, mais d’autres pistes méritent toute notre attention. Elles exigent des travaux supplémentaires pour disposer d’éléments tangibles et prendre les mesures réglementaires qui s’imposent. Sur ce point, je souhaiterais souligner le fait que les perturbateurs endocriniens ne font l’objet, à ce jour, d’aucun document-guide en matière d’évaluation du risque ».

Cette intervention a été effectuée dans le cadre de la manifestation "Aux Bons Soins de l’Alimentation" organisée par le Conseil National de l’Alimentation et la Mission Agrobiosciences.

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Par Jean-Pierre Cravedi, directeur de recherche INRA au sein du laboratoire des xénobiotiques, expert à l’Agence européenne de sécurité sanitaire des aliments.

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